Почетак стварања Народне радикалне странке везан је круг српске омладине окупљене око Светозара Марковића. Прваци ове групе 1871. године стварају политички програм у коме, између осталог, захтевају: промену Намесничког устава, слободу штампе, удруживања, јавног окупљања и политичке акције, независност судства, реформу школства и локалну самоуправу. Међутим конзервативци и либерали су остали једина два блока у скупштини све до уочи избора 1875. када су се у скупштини појавила и трећа струја оличена у Марковићевим следбеницима Адаму Богосављевићу и Милији Миловановићу.

Народна радикална странка је званично настала 20. јануара 1881. године објављивањем њеног програма у листу „Самоуправа“. Програм потписује 38 посланика у скупштини, а још 38 га одобрава. У првом Програму поставља циљ: „Унутра народно благостање и слобода, споља ослобођење и уједињење осталих делова Српства“. Истиче се, даље, захтев за уставном реформом: за народни суверенитет кроз владавину парламента и опште право гласа, за децентрализацију власти, независно судство и праведно опорезивање. Тражи се и бесплатно и опште основно школовање, а да стајаћу војску замени народна. Радикална странка се на самом почетку дистанцирала од Марковићевог аграрног социјализма.

Прва Главна скупштина Народне радикалне странке била је јула 1882. године у Крагујевцу. На њој је усвојен радикалски Програм, а за председника Главног одбора изабран је Никола Пашић. Њени оснивачи и потоњи прваци били су Аца Станојевић, Пера Велимировић, Јован Ђаја, Андра Николић, Стојан Протић, Димитрије Катић, поп Милан Ђурић, генерал Сава Грујић и други. Један од првих идеолога и организатора радикала био је новинар Пера Тодоровић, који је програм странке саобразио према програму француских радикала Леона Гамбете.

Народна радикална странка након 1881. нагло повећава број својих чланова, а на изборима 1883. освојили су трећину од 130 места у скупшини, упркос репресији тадашње власти. Била је то прва политичка странка у Србији која је мобилизовала сељачке масе и локалну интелигенцији у унутрашњости Србије, привукавши их обећањима о локалној самоуправи, сузбијању бирократске самовоље, слободи збора и договора, смањењу пореза и других државних намета.

Септембра 1883. године избила је Тимочка буна, узрокована наређењем краља Милана Обреновића и Николе Христића да војска сељацима одузме приватно оружје. Краљ Милан оптужио је радикале да су чланком „Разоружање народне војске“ у листу Самоуправа подстакли сељаке да одбију предају оружја.

Упркос притисцима и расулу насталом након Тимочке буне, Народна радикална странка успева да консолидује своје редове и да оствари доношење Устава из 1888. године. „Радикалски устав“ у највећем делу испунио је захтеве које је у Програму поставила Народна радикална странка. Њиме је, иако уз извесна ограничења, уведена парламентарна владавина, загарантована су права и слободе грађана и уведена локална самоуправа.

Након Мајског преврата 1903. године Народна скупштина Србије враћа на снагу Устав из 1888. године са изменама - укида се Сенат и уводи једнодомно народно представништво. После неуспелог помирења са старијим радикалима Николе Пашића, млађи радикали су 1905. образовали своју странку под именом Самостална радикална странка чији су председници били Љубомир Стојановић и Љубомир Давидовић, а из које ће после Првог светског рата настати Демократска странка.

Радикалска влада са Николом Пашићем на челу водила је Србију и у веома тешким околностима током Првог светског рата.

По страначком споразуму први председник владе Краљевине СХС је требало да буде Никола Пашић, али је регент Александар мандат дао Протићу да би ослабио Пашићев положај, а Пашића послао као делегата на Париску мировну конференцију.[17] У странци је дошло до раскола око питања државног уређења Краљевине СХС и страначким схватањем националних интереса српске буржоазије.[18] Због Протићевог нацрта устава, у коме је предвиђено образовање самоуправних области, углавном у историјским границама, дошло је до сукоба Пашића и Протића. Пашић је однео победу, а Протић је напустио странку. Радикали су заједно са Демократском странком и странкама Словенаца, муслимана и националних мањина изгласала централистички Видовдански устав.

Све до своје смрти Пашић је водио борбу да очува контролу на све више издељенијој Радикалној странци. Након његове смрти 1926. године, за председника Главног одбора Народне радикалне странке изабран је Аца Станојевић. После Пашићеве смрти, ниједан радикалски политичар није могао да упореди са његовим ауторитетом.

Августа 1935. године Народна радикална странка, Југословенска муслиманска организација и Словенска људска странка уједињују се у Југословенску радикалну заједницу, са Миланом Стојадиновићем на челу. Главни одбор НРС убрзо се разилази са Стојадиновићем, тадашњим председником владе, и прелази у опозицију.

Током Другог светског рата радикали су били подељени у више фракција - уз покрет Драже Михаиловића, уз владу Милана Недића, као и уз владу у емиграцији. Након Другог светског рата дошло је до ликвидације свих странака компромитованих сарадњом са окупаторима, осим Комунистичке партије Југославије и Демократске странке Милана Грола, па тиме и до укидања Радикалне странке.